Toen Florentino de dertienjarige Fermina zag, werd hij voorgoed verliefd. Na meer dan een halve eeuw, waarin Fermina is getrouwd met een ander en hijzelf 622 vrouwen beminde, sterft Fermina's man en krijgt Florentino opnieuw de kans om haar zijn eeuwige trouw te beloven. Op ongeëvenaarde wijze worden grote thema's als liefde, dood, ouderdom, noodlot en begeerte samengebracht in een mild en menselijk universum.